Menurut IDAI, HFMD umumnya diawali dengan demam, nyeri tenggorokan/menelan, nafsu makan yang menurun, dan nyeri/tidak enak badan. Setelah demam satu sampai dua hari, timbul bintik-bintik merah di rongga mulut (umumnya berawal di bagian belakang langit-langit mulut) yang kemudian pecah menjadi sariawan. Kemudian, 1-2 hari timbul juga ruam-ruam kulit dan bintik-bintik merah di telapak tangan dan kaki. Meskipun kelainan selaput lendir dan kulit pada HFMD terutama melibatkan rongga mulut, telapak tangan dan kaki, namun ruam dapat juga timbul di tungkai, lengan, bokong dan kulit sekitar kemaluan.

Meskipun umumnya menunjukkan gejala yang ringan, namun pada beberapa kasus HFMD dapat menyebabkan komplikasi yang berat.

Lesi di daerah mulut dapat menyebabkan kesulitan minum dan makan sehingga anak mengalami dehidrasi. Beberapa laporan menyebutkan kasus HFMD berat seperti meningitis (radang selaput otak) dan ensefalitis yang mengakibatkan pasien harus dirawat intensif atau bahkan mengakibatkan kematian.

Beberapa penelitian menunjukkan, HFMD dapat menyebabkan komplikasi berupa lepasnya kuku jari tangan dan kaki dan terjadi beberapa minggu setelah fase akut HFMD. Meskipun demikian, kelainan ini bersifat sementara dan kuku dapat tumbuh kembali.

Penderita HFMD dapat menyebarkan virus HFMD melalui sekret/cairan hidung (ingus), tenggorokan (ludah, dahak), lesi kulit yang pecah, dan dari kotorannya. Penyebaran ini mudah terjadi bila terdapat kontak erat dengan penderita (berbicara, memeluk, mencium), melalui udara (bersin, batuk), kontak dengan kotoran pasien, dan kontak dengan objek atau permukaan yang tercemar oleh virus HFMD (memegang gagang pintu, permukaan meja, perabotan yang tercemar virus tersebut, dll).

Pasien HFMD umumnya sangat menularkan virus pada minggu pertama sakit. Beberapa pasien bahkan masih menularkan virus beberapa hari atau minggu setelah gejala dan tanda infeksi hilang.

Tidak ada pengobatan khusus untuk HFMD, pengobatan bersifat simptomatik untuk mengatasi keluhan yang ditimbulkannya. Parasetamol dapat diberikan untuk mengatasi demam dan nyeri. Kompres hangat dan pemberian minum yang lebih sering juga membantu menurunkan demam anak. Pada anak yang lebih besar, kumur-kumur dengan obat kumur dapat mengurangi nyeri akibat luka-luka di mulut.